Кріопірин-асоційований періодичний синдром (CAPS) 

До кріопірин-асоційованих періодичних синдромів належить група рідкісних автозапальних захворювань: сімейний індукований холодом автозапальний синдром (FCAS), Muckle- Wells синдром (MWS) і хронічний інфантильний нейро-шкірно-суглобовий синдром (CINCA), котрий також відомий під назвою неонатальне запальне системне захворювання (NOMID). Незважаючи на клінічні подібності, ці синдроми були класифіковані спочатку як окремі клінічні ситуації. Спільними симптомами яких є лихоманка, шкірний висип у вигляді кропивниці (псевдо-кропив''янки) і пошкодження суглобів різного ступеня тяжкості, які пов''язані зі системною запальною реакцією.
Три захворювання мають різні ступені тяжкості: FCAS є легким захворюванням, CINCA (NOMID) – найбільш серйозним і MWS має середньоважкий перебіг.
Для цих захворювань характерним є виявлення на молекулярному рівні мутації в одному і тому ж гені при всіх трьох захворюваннях.

CAPS є дуже рідкісними захворюваннями, які зустрічаються з частотою у декілька випадків на мільйони людей, однак, захворювання, ймовірно, не завжди розпізнається. CAPS поширене по всьому світу.

При CAPS йдеться про генетичне захворювання. За розвиток трьох клінічних проявів (FCAS, MWS, CINCA / NOMID) відповідає ген, котрий називається CIAS1 (або NLRP3) і кодує білок із назвою кріопірин. Цей білок відіграє ключову роль у запальних реакціях організму. Якщо ген є пошкодженим, то це дає білку більше завдань (так звані посилені функції) і запальні реакції посилюються. Ці посилені запальні реакції є відповідальними за клінічні симптоми, які спостерігаються при CAPS.
У 30% пацієнтів з CINCA / NOMID не виявляють мутації гена CIAS1. Існує певна кореляція між генотипом та фенотипом. Мутації, які знаходять у людей з легкою формою перебігу CAPS, не виявляють у важких хворих, і, навпаки. Крім того, генетичні та екологічні фактори можуть впливати на важкість і симптоми захворювання.

CAPS успадковується за аутосомно-домінантним типом успадкування. Це означає, що хвороба успадковується від одного з батьків, який її має і є носієм ненормальної копії гену CIAS1. Оскільки кожна людина має дві копії всіх генів, ризик отримати мутантну копію гена CIAS1 з пошкодженим батьківським мутантним геном та успадкувати дитині хворобу становить 50%. Можуть також зустрічатися de-novo (нові) мутації. У цих випадках хвороба не є зумовленою батьківськими частинами, де один з батьків є носієм мутації в гені CIAS1, а порушенням у гені CIAS1, котре відбувається під час зачаття. У цьому випадку ризик того, що наступна дитина буде хворіти на CAPS, є випадком.

CAPS не є заразним.

Зазвичай висип - ключовий симптом всіх трьох захворювань - перший впізнаваний симптом. Висип при кожному з трьох синдромів є подібним: це мігруючий, макулопапулярний висип, що виглядає як кропив’янка і, як правило, не свербить. Інтенсивність висипу може змінюватися від пацієнта до пацієнта і різнитися у залежності від активності захворювання.
FCAS, раніше відомий як сімейна холодова кропив’янка, характеризується повторюваними епізодами короткої лихоманки, висипу і болю в суглобах, які відбуваються після контакту пацієнта з холодом (експозиція холодом). Інші симптоми, про котрі часто повідомляють, включають кон’юнктивіт та біль у м’язах. Симптоми, зазвичай, проявляються через 1-2 години після впливу холоду на весь організм або внаслідок значних температурних коливань, та напади, як правило, є нетривалими (<24 годин). Ці напади є самообмежуючими (тобто, минають без будь-якого лікування). Тим не менше, пацієнти часто повідомляють про те, що вони почувають себе добре вранці після теплої ночі, але пізніше, в день, під впливом холоду, почуваються гірше. Хвороба часто починається рано, тобто при народженні або впродовж перших 6 місяців життя. Під час нападів запалення можуть виявлятися його ознаки в крові. Якість життя хворих з FCAS залежить від частоти та інтенсивності симптомів. Але такі пізні ускладнення, як глухота та амілоїдоз, як правило, не розвиваються.

MWS характеризується повторюваними епізодами лихоманки і висипів разом із запаленням суглобів або очей. Супроводжуюча лихоманка не завжди є присутньою. Часто є хронічна втома.
Ще не знайшли ініціюючих факторів, інколи виявляють, що хвороба починається під впливом холоду. Перебіг хвороби різниться від пацієнта до пацієнта, починаючи від типових рецидивуючих запальних епізодів аж до більш постійної клінічної картини. Як і при FCAS, так і при MWS, описують погіршення симптоматики у пацієнтів увечері. Перші симптоми хвороби появляються у ранньому віці; проте описані випадки появи симптомів у пізньому дитячому віці.
Часто є зниження слуху (приблизно, у 70% випадків), який, як правило, починає знижуватися в дитинстві або у молодому віці. Найбільш серйозним ускладненням MWS є розвиток амілоїдозу, який відбувається в 25% дорослих хворих. Це ускладнення пов''язане з відкладенням амілоїду, особливого запального білку, у деяких органах (наприклад, нирках, кишечнику, шкірі або серці). Ці відкладення призводять до поступової втрати функції органом, особливо, нирок. Ця втрата проявляється протеінурією (виділенням білка), що призводить до ниркової недостатності. Амілоїдоз розвивається не тільки при CAPS, але й інші запальні захворювання можуть призводити до цього ускладнення.
Запальні зміни у крові виявляють завжди під час нападів запалення або у більш серйозних випадках – тривалий час. Обмеження якості життя буде різнитися від пацієнта до пацієнта.

CINCA (NOMID) пов''язаний з найбільш важкими симптомами у цьому спектрі захворювань. Висип, як правило, з’являється вже при народженні або в ранньому дитинстві. Третина пацієнтів є передчасно народженими або замалими для свого гестаційного віку. Лихоманка може бути повторюваною, дуже легко протікати або, в деяких випадках, – цілком відсутньою. Пацієнти часто скаржаться на втому.
Запалення кісток і суглобів має різну ступінь важкості. Приблизно у двох третіх пацієнтів пошкодження суглобів обмежується болем і тимчасовими припухлостями у суглобах під час загострення. Але у однієї третини хворих розвиваються серйозні інвалідизуючі зміни у суглобах внаслідок хрящових розростань. Ці хрящові розростання можуть призвести до серйозної суглобової деформації з болями і обмеженням рухливості. Колінні, гомілково-ступневі, променево-зап’ястні і ліктьові суглоби уражаються найчастіше, і типовим є їх симетричне пошкодження. На рентгенівських знімках виявляють характерні зміни. Якщо виявляють хрящові розростання, то, як правило, вони з’являються у ранньому дитинстві, у віці до трьох років.
У майже всіх пацієнтів зустрічаються розлади центральної нервової системи (ЦНС). Вони спричинені хронічним асептичним менінгітом (неінфекційне запалення мозкових оболонок). Це хронічне запалення є причиною постійного підвищення внутрішньочерепного тиску (тиск всередині черепа). Симптоми, які пов''язані із захворюванням є різними за інтенсивністю і включають хронічні болі голови, іноді блювоту, дратівливість у дітей раннього віку та набряк диску зорового нерва, що виявляють при обстеженні очного дна (спеціальне обстеження очей). У хворих із важким перебігом хвороби зустрічаються періодичні напади епілепсії (судоми) і когнітивні порушення.
Хвороба може також вплинути на очі. Запалення може розвиватися незалежно від наявності набряку диску зорового нерва, виявляють зміни у передній і / або задній частині ока. У зрілому віці, ураження очей може прогресувати та призводити до втрати зору. Часто у старшому дитинстві розвивається нейросенсорна глухота. У 25% хворих внаслідок хронічного запалення з віком розвивається амілоїдоз, сповільнення темпів росту і порушення статевого розвитку у підлітковому віці. Запальні зміни у крові є впродовж тривалого часу в більшості випадків. У ретельно обстежених хворих із CAPS виявляють багато перехрестних клінічних симптомів. Пацієнти з MWS можуть повідомляти про симптоми, схожі на ті, які є при FCAS. Вони включають підвищену чутливість до холоду (тобто більш часте виникнення рецидивів взимку) або симптомів, які схожі на легке ураження ЦНС, таких як, часті болі голови або безсимптомний набряк диску зорового нерву, що спостерігається також у пацієнтів із CINCA (NOMID). Із віком у пацієнтів можуть з’являтися симптоми неврологічного пошкодження. У одній і тій же сім''ї, де всі члени є хворими на CAPS, важкість може мати невеликі відмінності. Тим не менше у сім’ях, де хворіють на легкі форм CAPS (FCAS або легкий MWS), ніколи не повідомляли про важкі симптоми CINCA (NOMID), такі як, наприклад, розростання хрящів або неврологічні ураження.

У різних CAPS спостерігають різні ступені важкості. У пацієнтів з FCAS, показано легкий перебіг захворювання з добрим довгостроковим прогнозом. У хворих з MWS є серйозніший прогноз, який пов''язаний із можливим розвитком глухоти та амілоїдозу. Пацієнти з CINCA / NOMID мають найсерйозніший прогноз. У цієї групи є великі відмінності у важкості неврологічних симптомів та пошкодженні суглобів.

Діагноз CAPS виставляють спочатку на основі клінічних симптомів, а потім підтверджують генетичним тестуванням. У зв''язку з перехрестям симптомів, може бути важко відрізнити FCAS і MWS або MWS і CINCA / NOMID. Діагноз грунтується на клінічних симптомах, а також історії хвороби пацієнта. Офтальмологічне обстеження (особливо при дослідженні очного дна), обстеження центральної нервової системи (люмбальна пункція) і рентгенологічні дослідження є доцільними для того, щоб розрізнити ці подібні захворювання.

CAPS не можуть бути вилікуваними, бо це генетичні захворювання. Але завдяки значним успіхам у вивченні цих порушень на даний час із використанням нових перспективних препаратів для лікування CAPS, які застосовують для терапії і які саме зараз проходять випробування для вивчення їхньої довгострокової ефективності.

Нещодавно завершена робота з генетичних і патофізіологічних досліджень при CAPS, які показали, що ці захворювання спричиняються гіперпродукцією IL-1β, потужним прозапальним цитокіном (білком). Цей процес відіграє важливу роль у виникненні хвороби. В даний час на різних стадіях досліджень є ряд препаратів, які пригнічують IL-1β (IL-1- інгібітори). Першим препаратом застосування для лікування цієї хвороби була анакінра. Вона підтвердила свою ефективність для швидкого контролю над запаленням, висипкою, лихоманкою, болями і втомою у всіх CAPS. Цей препарат також призводить до ефективного поліпшення неврологічних проявів. У деяких випадках зменшується глухота і контролюється амілоїдоз. На жаль, анакінра виявилася неефективною для лікування хрящових розростань. Рекомендована доза залежить від ступеня важкості захворювання. Лікування повинне починатися у ранньому дитинстві, ще до того, як хронічне запалення призведе до незворотної (невідновної) шкоди в органах, наприклад, до глухоти і амілоїдозу. Препарат вводять ін''єкційно, щоденно, підшкірно (в підшкірну жирову клітковину). Часто повідомляють про місцеві реакції в ділянці ін''єкції (локальні), які впродовж наступного часу зменшуються. Рілоноцепт є наступним анти-IL-1-медикаментом, який дозволений у закладах охорони здоров’я США (FDA) для пацієнтів, старших 11 років, що хворіють на FCAS або MWS. Існують щотижневі підшкірні ін''єкції. Інший анти-IL-1 препарат, який нещодавно був схвалений FDA і Європейським агентством з лікарських препаратів для пацієнтів, старших 2 років, канакімумаб. Нещодавно було показано, що цей препарат може ефективно контролювати запалення у пацієнтів MWS при проведенні підшкірних ін''єкцій від 4 до 8 тижнів. Через генетичне походження захворювання можна припустити, що фармакологічне інгібування IL-1 слід використовувати впродовж тривалого періоду часу, можливо, підтримувати впродовж усього життя.

CAPS є захворюванням на все життя.

Віддалений прогноз при FCAS є добрим, але якість життя може бути зниженою через повторні напади лихоманки. При MWS віддалений прогноз може бути менш сприятливим у зв''язку з амілоїдозом і порушенням функції нирок. Також складним віддаленим ускладненням є глухота. Перебіг хвороби у дітей з CINCA може супроводжуватися затримкою росту. При CINCA / NOMID віддалений прогноз залежить від важкості неврологічних і нейросенсорних симптомів і суглобових пошкоджень, гіпертрофічної артропатії, що може викликати серйозні обмеження. У важких хворих може може настати передчасна смерть. Лікування інгібіторами IL-1 значно покращило наслідки при CAPS.

На якість життя можуть впливати повторювальні епізоди лихоманки. Це часто може призводити до значної затримки в діагностиці, що тримає батьків у страху і призводить до непотрібних медичних втручань.

Дуже важливо, щоб шкільна освіта дітей із хронічними захворюваннями не переривалася. Існує кілька факторів, які можуть викликати проблеми в школі. Отже, важливо пояснити вчителям потенційні потреби дитини. Батьки та вчителі повинні зробити все, що в їхніх силах, щоб сприяти хворій дитині брати участь у шкільних заходах, щоб дитина змогла не тільки досягти успіхів у навчанні, але і здобути визнання та оцінку однолітків і дорослих. Підготовка до майбутнього дорослого життя є дуже важливою для молодих пацієнтів, і є однією із основних цілей лікування хронічних хворих.

Спортивні заходи є одними зі звичних речей у повсякденному житті кожної дитини. Однією з цілей терапії є надання дитині можливості вести нормальне життя та не відчувати себе аутсайдером. Таким чином, необхідно спробувати всі види активностей, які дитина може добре здійснювати. Проте, слід зазначити, що фізична активність повинна бути обмежена в період гострої фази, коли слід дотримуватися спокою.

Немає конкретних рекомендацій щодо дієти. Як правило, дитина повинна отримувати збалансовану дієту, яка є нормальною і відповідає віку. Дієта зростаючої дитини має бути здоровою і збалансованою, та здатною забезпечити достатнє надходження білка, кальцію і вітамінів.

Симптоми можуть провокуватися під впливом холоду.

Так, дитина може бути вакцинованою. Однак, лікуючий лікар має бути проінформований про застосування живих вакцин, щоб в окремих випадках правильно проводити лікування.

В даний час немає жодної інформації з цього питання в літературі. В цілому, так само, як і при інших автозапальних захворюваннях, краще здійснювати планування вагітності для того, щоб заздалегідь запобігти можливим побічним впливам біологічних препаратів на плід.