سندرمهای دوره ای در ارتباط با کرایوپرین CAPS  

سندرمهای دوره ای در ارتباط با کرایوپرین یک گروه نادر از بیماریهای اتواینفلامیتری(خود التهابی) می باشند که شامل: سندرم خودالتهابی فامیلی در ارتباط با سرما FCAS , سندرم ماکل- ولسMWS, وسندرم عصبی پوستی مفصلی مزمن شیرخواران CINCA که همچنین به نام بیماری التهابی با درگیری چندین ارگان با شروع در دوران نوزادی NOMID هم نامیده می شود می باشند. علی رغم اینکه این سندرمها علایم بالینی مشابهی دارنددر ابتدا به صورت بیماریهای بالینی جداگانه شرح داده می شدند: بیماران اغلب علایم مشابه دارند که شامل تب, ضایعات پوستی مشابه با کهیر( کهیر کاذب) و درگیری مفصلی با شدتهای متفاوت است که این علایم همراه با التهاب سیستمیک می باشند.
این سه بیماری از نظر شدت متفاوت هستند: خفیف ترین نوع آن FACS می باشد, CINCA NOMID شدیدترین نوع آن و بیماران دچارMWS یک تظاهر بینابینی دارند.
مشخصه این بیماریها در سطح مولکولی موتاسیون ژن مشابه در هر سه نوع بیماری می باشد.

CAPS بیماری نادری است که تنها افراد کمی را در میلیونها نفر درگیر می کند هرچند که بعضی از موارد آن هم تشخیص داده نمی شوند. این بیماری در همه جای دنیا وجود دارد.

CAPS از بیماریهای ژنتیکی می باشد. ژن مسئول این بیماری CIAS1 NLPR3 است که پروتئینی به نام کرایوپرین را کد می کند. این پروتئین نقش کلیدی در پاسخ التهابی بدن دارد. در صورتی که این ژن آسیب ببیند باعث افزایش عملکرد این پروتئین میشود( به نام تحت فرمان گرفتن عملکرد نامیده می شود) و در نتیجه پاسخ التهابی افزایش می یابد. این افزایش پاسخ التهابی مسئول علایم بالینی مشاهده شده در این بیماری می باشد.
در 30% بیماران با CINCA/NOMID ,موتاسیون CIAS1 یافت نمی شود. درجاتی از ارتباط ژنوتیپ/ فنوتیپ وجود دارد; موتاسیون یافت شده در بیماران با فرم خفیف CAPS در بیماران با فرم شدید یافت نمی شود یا برعکس. عوامل ژنتیکی یا محیطی دیگر شاید شدت یا علایم بیماری را تحت تاثیر قرار دهند.

CAPS این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. این بدان معنی است که این بیماری توسط یکی از والدینی منتقل می شود که این بیماری را دارند و حامل ژن CIAS1 می باشند. از آنجایی که هر کسی دو کپی از همه ژنهای ما را دارد, خطر اینکه والد حامل ژن جهش یافته CIAS1 را منتقل کند ودر نتجه بیماری را به فرزند خود بدهد 50% می باشد. در مواردی امکان دارد که موتاسیون جدید ی اتفاق بیفتد و در حالیکه هیچیک از والدین بیماری راندارند و حامل این ژن نیز نمی باشند بیماری با موتاسیون جدید در لقاح اتفاق بیفتد. در این موارد داشتن کودکی با علایم CAPS تصادفی است.

خیر عفونی نیست.

ضایعات پوستی – علامت کلیدی در هر سه نوع بیماری- معمولا اولین علامت موردتوجه می باشد.علی رغم سندرمهای متفاوت ضایعات مشابه می باشند : راش ماکولوپاپولارمهاجر( تظاهر به شکل کهیر می باشد) ,که معمولا خارش دار نیست. شدت راش پوستی می تواند ازیک بیمار تا بیماری دیگر و همچنین نسبت به فعالیت بیماری تغییرپیدا کند.
FCAS نوع شناخته شده از کهیر فامیلیال در ارتباط با سرما است, که دراثر برخورد با هوای سرد دچار حملات کوتاه عود کننده تب, راش و درد مفصل می شوند. سایر علایم شامل کونژکتیویت و درد عضلات می باشد. علایم معمولا یک تا دو ساعت بعد از برخورد جنرالیزه با هوای سرد یا تغییرا ت قابل توجه در کاهش دما رخ می دهد. طول مدت حمله کوتاه و معمولا کمتر از 24 ساعت می باشد. این حملات بدون درمان خودبخود بهبود می یابند. بیماران معمولا صبحها بعد از یک شب گرم احساس خوبی دارند ولی در طی روز با سرد شدن هوا بد تر می شوند. شروع زودرس بیماری, موقع تولد یا در شش ماه اول زندگی معمول می باشد. در حین حملات التهابی مارکرهای التهابی در خون افزایش می یابد. کیفیت زندگی در بیماران با FCAS با شدت وتکرر علایم تحت تاثیر قرار می گیرد.هرچند عوارض طولانی مدت مانند ناشنوایی و آمیلوئیدوز معمولا اتفاق نمی افتد.

MWS با حملات مکرر تب و راش همراه با التهاب چشمی و مفصلی مشخص می شود.اگرچه تب ممکن است همیشه وجود نداشته باشد. خستگی مزمن بسیار رایج است.
معمولاعوامل مستعد کننده مشخص نیستند و شعله ور شدن باهوای سرد به ندرت دیده می شود. دوره بیماری در بین مبتلایان از حملات مکرر تیپیک التهابی تا دایمی شدن علایم تغییر می کند. علایم در بیماران MWS نیزهمانند علایم در مبتلایان FCAS دربعداز ظهر ها شدت پیدا می کند. علایم اولیه در اوایل زندگی رخ می دهد اما موارد تاخیر تا دوران کودکی نیز شرح داده شده است.
ناشنوایی رایج است و در بیشتر از 70% موارد رخ می دهد که معمولا در دوران کودکی ویا ابتدای بزرگسالی اتفاق میافتد. آمیلوئیدوز عارضه جدی MWS می باشدو در 25% از موارد رخ می دهد. این عارضه ناشی از رسوب آمیلوئید پروتئین مخصوص در رابطه با التهاب می باشد که در بعضی از ارگانها مانند کلیه ,روده ,پوست و قلب رسوب می کند. به تدریج این رسوب منجر به از دست دادن عملکرد ارگان میگردد بخصوص در کلیه، که منجر به پروتئینوری (از دست دادن پروتئین درادرار) می شود و به دنبال آن عملکرد کلیه مختل می گردد. آمیلوئیدوز برای CAPS اختصاصی نیست و امکان دارد از عوارض سایر بیماریهای التهابی مزمن نیز باشد.
بالا رفتن عوامل التهابی در خون درحین حمله التهابی در بیماردیده میشود و یا در موارد شدیدتر ممکنست به طور دائمی وجود داشته باشد. کیفیت زندگی به اشکال متفاوتی تحت تاثیراین بیماری قرار میگیرد.

CINCA NOMID دراین طیف از بیماریها دارای شدیدترین علایم است. راش و ضایعه پوستی معمولا اولین علامت می باشد که در ابتدای تولد یا دوران اولیه شیرخوارگی رخ می دهد. نیمی از بیماران نارس ویا کوچک برای سن بارداری هستند. تب که امکان دارد موقتی باشد ، میتواند خیلی خفیف باشد ویا اصلا وجود نداشته باشد.
شدت درگیری التهابی در مفصل و استخوان متغیر است , حدود دو سوم از بیماران تظاهرات مفصلی محدود به درد مفصل و التهاب موقت در فاز فعال بیماری است. اگرچه یک سوم از بیماران رشد بیش از حد غضروف مفصلی را که منجر به درگیری شدید مفصل و اختلال در عملکرد آن می شودنشان میدهند. این آرتروپاتیها منجر به تغییر شکل مفصل همراه با درد و محدودیت دامنه حرکات در مفصل می گردد .زانوها, مچ پاها, مچ دستهاو آرنجها بیشترین مفاصلی هستند که به صورت قرینه در گیر می شوند. تظاهرات رادیولوژیک تشخیصی می باشد.آرتروپاتیهای با رشد زیاد وقتی بوجود آید در مراحل اولیه زندگی و قبل از سه سالگی رخ می دهد.
اختلالات در سیستم عصبی مرکزی که در تقریبا همه بیماران وجود دارد به علت مننژیت غیر عفونی است که در این بیماران اتفاق میافتد (التهاب غیر عفونی پرده اطراف مغز و طناب نخاعی). این التهاب مزمن مسئول افزایش مزمن فشار داخل جمجمه می باشد.علایمی که این اختلال ایجاد می کند از نظر شدت متغیر است و شامل سردردهای مزمن , گاهی موارد استفراغ و بیقراری در کودکان کوچکترو ادم پاپی در معاینه ته چشم می باشد. صرع و اختلال شناختی معمولا در موارد شدید درگیری رخ می دهد.
چشم ها نیز در این بیماری درگیر می شوند ; التهاب می تواند صرفنظر از پاپیل ادما هم در دیوار قدامی و هم در دیوار خلفی رخ دهد. تظاهرات چشمی می تواند در بزرگسالی منجر به اختلال بینایی و از دست دادن بینایی شود. اختلال در شنوایی رایج است ودر ااواخر دوران کودکی و یا دیرتراز آن رخ می دهد. آمیلوئیدوزیز با افزایش سن در 25% ازبیماران اتفاق می افتد. تاخیر در رشد و اختلال و تاخیر در بلوغ نیزمی تواند در نتیجه التهاب دیده شود. تغییرات التهابی در خون در اکثر بیماران وجود دارد. معاینه بالینی دقیق این بیماران علایم بالینی وسیعی را نشان می دهد که با یکدیگر همپوشانی دارند. مبتلایان MWS میتوانند علایمی مشابه با FCAS داشته باشند مثلا علایم در مواجهه با سرما و در فصل زمستان بدتر شودو یا علایم درگیری خفیف سیستم عصبی مرکزی را داشته باشند مانند سردردهای مکررو یا پاپیلادمای بدون علامت که در بیماران CINCA NOMID دیده می شود. به طور مشابه علایم درگیری سیستم اعصاب امکان دارد در بیماران با افزایش سن آشکار گردد. اعضای خانواده CAPS می توانند علایم متغییرو خفیف تری را نشان دهند, اگرچه علایم شدید CINCA NOMID مانند آرتروپاتی های شدید و یا درگیری شدید نورولوژیک هرگز در اعضای خانواده با فرم خفیف CAPS مانند FCAS یا فرم خفیف MWS گزارش نشده است.

تغییرات وسیعی در شدت بیماری در بیماران CAPS دیده می شود. بیماران مبتلا به نوع خفیف FCAS بیماری خفیف و پیش آگهی مطلوب در طولانی مدت دارند. بیماران دچار MWS به علت عوارض ناشنوایی و آمیلوئیدوزبیماری شدید تری را تجربه میکنند. بیماران CINCA/NOMID شدیدترین نوع بیماری را دارند. علایم در بین این گروهها باز هم وابسته به میزان درگیری مفاصل و اعصاب ومی تواند متغییر باشد.

تشخیص CAPS در ابتدا توسط علایم بالینی داده می شود و سپس توسط تستهای ژنتیکی تایید می گردد. افتراق بین FCAS و MWSیا MWS و CINCA/NOMID تنها بر اساس علایم بالینی به علت علائم مشابه مشکل است. تشخیص بر پایه علایم بالینی و شرح حال بیمار و سابقه بیمار می باشد. ارزیابی مشکلات چشمی (مخصوصا معاینه ته چشم), آزمایش مایع نخاعی و ارزیابی رادیولوژیک در تشخیص وافتراق این بیماریها کمک کننده هستند.

CAPS قابل درمان نیست زیراکه یک بیماری ژنتیکی می باشد. گرچه، با ستایش، پیشرفتهای جدید حاصله از بررسی علل این اختلافات ونیز پیشرفت های داروئی اخیر، هم اکنون در درمان این بیماریها داروهای پیشرفته چدیدی بکار برده می شوند، و از نظر تاثیر طولانی مدت هم تحت بررسی می باشد.

تحقیقات اخیر بر روی ژنتیک و پاتوفیزیولوژی این بیماریها نشان می دهد که IL-1β یک سایتوکین قدرتمند در زمینه التهاب در این بیماریها ست که به مقدار زیاد تولید می شودو در شروع این بیماریها نقش مهمی را ایفا می کند. اخیرا تعداد و تولید داروهایی که مهارکننده IL-1β می باشند در مراحل مختلف در حال پیشرفت هستند. اولین دارویی که در درمان این بیماری به کار برده شد آناکینرا بود. نشان داده شد که این دارو تاثیر سریعی در کنترل التهاب , راش,تب,درد و خستگی در همه انواع CAPS دارد. این درمان همچنین تاثیر به سزایی در بهبودی درگیری عصبی دارد. در بعضی موارد این دارو باعث بهبودی در شنوایی و کنترل آمیلوئیدوز شده است. متاسفانه به نظر می رسد که در درمان آرتروپاتی موثر نبوده است. میزان مصرفی دارو بستگی به شدت بیماری دارد. درمان باید در همان مراحل اولیه زندگی شروع شود, قبل از اینکه التهاب مزمن باعث آسیب غیر قابل برگشت ارگان مانند ناشنوایی و یا آمیلوئیدوز شده باشد. این دارو نیاز به تزریق روزانه دارد. واکنش محل تزریق در سایت تزریق مکررا گزارش می شود ولی با گذشت زمان برطرف می گردد. ریلوناسپت داروی ضد IL-1 دیگری هست که توسط FDA برای بیماران FCAS یا MWS بالای یازده سال مورد استفاده قرار گرفته. این دارو به تزریق هفتگی نیازمند می باشد. کاناکینوماب داروی ضد IL-1 دیگری هست که اخیرا توسط انجمن غذا وداروی امریکا FDAو آژانس پزشکی اروپاEMA برای بیماران بزرگتر از دو سال مبتلا به CAPS مورد استفاده قرار می گیرد. در بیماران MWS اخیرا نشان داده شده است که تزریق هر چهار تا هشت هفته این دارو در کنترل علایم بیماری موثر بوده است. به علت زمینه ژنتیکی این بیماری امکان دارد درمان دارویی بلوک کننده IL-1 بایستی برای مدت خیلی طولانی و یا شایدهم در تمام طول عمرادامه یابد.

اختلالی است که در طول مدت زندگی با انسان خواهد بود.CAPS

پروگنوز طولانی مدت FCAS خوب است ولی امکان دارد حملات مکرر تب کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار دهد. در سندرم MWS پروگنوز طولانی مدت امکان دارد به علت آمیلوئیدوز و یا اختلال در عملکرد کلیه تحت تاثیر قرار گیرد. نا شنوایی هم از عوارض طولانی مدت این بیماری می باشد. بیماران دچار CINCA ممکنست در طول دوره بیماری دچار اختلال رشد شوند. در CINCA/NOMID پروگنوز طولانی مدت به شدت درگیری سیستم عصبی, عصبی-حسی و درگیری درمفصل بستگی دارد. آرتروپاتی هیپرتروفیک ممکن است منجر به ناتوانی شدید گردد. در بیماران با بیماری شدید ممکنست مرگ در دوران خیلی زود اتفاق بیفتد. در مان با داروهای مهارکننده IL-1 پیش آگهی بیماران CAPS را بسیاربهبود بخشیده است.

کیفیت زندگی میتواندبا حملات مکرر تب تحت تاثیر قرار بگیرد. رسیدن به تشخیص صحیح بیماری ممکنست با مدتها تاخیر انجام شود که منجر به افزایش اضطراب والدین و بعضی اوقات دستکاریهای غیر ضروری پزشکی می گردد.

ادامه آموزش در کودکان با بیماری مزمن امری ضروری می باشد.فاکتورهایی وجود دارد که امکان دارد باعث ایجاد مشکل برای حضور در مدرسه گردد و بنابراین بایستی نیازهای کودک به طور کامل برای معلم توضیح داده شود. والدین و معلمان باید هر کار یرا که برای شرکت کودک در فعالیتهای مدرسهلازم است انجام دهند این کمکها نه تنها بایدبرای در موفقیتهای درسی صورت گیرد بلکه باید در زمینه پذیرفته شدن و درک شدن آنها توسط دوستانشان و نیزو بزرگترها هم انجام شود. یکپارچگی و اتحاد در دنیای پیشرفته امروزی برای بیماران جوان ضرورت دارد و این یکی از اهداف مهم در مراقبت از بیماران مزمن می باشد.

بازیهای ورزشی جزء ضروری زندگیروز مره هر کودک است. یکی از اهداف درمانی این است که به کودکان اجازه داده شود که تا جایی که ممکن است یک زندگی طبیعی داشته باشند. و به آنها نشان داده شود که تفاوتی با سایر دوستانشان ندارند. بقیه فعالیتها تا حدی که فرد بتواند تحمل کند باید انجام گیرد. گرچه محدودیت فعالیت فیزیکی و یا استراحت گاهی در فاز حاد بیماری لازم است.

رژیم غذائی خاصی توصیه نشده است.به طور کلی, کودکان باید یک رژیم متعادل متناسب با سن خود داشته باشند. برای کودکان در حال رشد یک رژیم سالم و متعادل که شامل مقدار کافی پروتئین, کلسیم و ویتامین می باشد توصیه می شود.

هوای سرد علایم را شعله ور می کند.

بله کودک می تواند و باید واکسینه شود. اگرچه به پزشک معالج باید قبل از تزریق واکسنهای ویروسی زنده اطلاع داده شود و توصیه به تجویز این واکسنها از بیماری تا بیمار دیگر متفاوت است.

هیچ اطلاعی در این زمینه از زندگی این بیماران در مقالات وجود ندارد. به عنوان قانون کلی مانند سایر بیماریهای خود التهابی بهتر است تصمیم به بارداری زمانی صورت گیرد که بیماری پیشرفته نیست وبیمار وابسته به درمان نمی باشد و این به خاطر عوارض جانبی داروهای بیولوژیک بر جنین می باشد.