Juvenilní spondylartritida/artritida s entezitidou (SPA/ERA)  

Juvenilní spondylartritida (SpA-ERA) představuje skupinu chronických zánětlivých onemocnění kloubů (artritida) a úponů šlach a vazů ke kostem (entezitida). Postiženy jsou převážně dolní končetiny a v některých případech i pánev a páteřní klouby (sakroileitida je spojena s bolestí v oblasti hýždí, spondylitida s bolestí v oblasti páteře). Juvenilní SpA-ERA je významně častější u lidí, kteří mají pozitivní krevní test na genetický faktor HLA-B27. HLA-B27 je protein lokalizovaný na povrchu imunitních buněk. Je ale známo, že artritidou v průběhu života onemocní pouze zlomek lidí s pozitivním HLA-B27 antigenem. Proto pouhá přítomnost HLA-B27 není dostačující k vysvětlení rozvoje této choroby. V současné době zůstává přesná úloha HLA-B27 při vzniku této nemoci neznámá. U malého množství případů předchází propuknutí artritidy gastrointestinální nebo urogenitální infekce (v takovém případě mluvíme o reaktivní artritidě). Juvenilní SpA-ERA má úzký vztah ke spondylartritidám, které začínají v dospělosti a vědci se domnívají, že tyto choroby mají stejný původ i typické znaky. Většina dětí a adolescentů s juvenilní spondylartritidou je vedena pod diagnózou artritida s entezitidou (anglická zkratka ERA) nebo psoriatická artritida. Je důležité, že názvy "juvenilní spondylartritida", "artritida s entezitidou" a v některých případech "psoriatická artritida" mohou znamenat z klinického a terapeutického hlediska totéž.

Jak již bylo zmíněno výše, název juvenilní spondylartritida je užíván pro skupinu chorob, jejichž klinické příznaky se mohou překrývat. Zahrnujeme mezi ně axiální a periferní spondylartritidu, ankylozující spondylitidu, nediferencovanou spondylartritidu, psoriatickou artritidu, reaktivní artritidu a artritidu při Crohnově chorobě a ulcerosní kolitidě. Artritida s entezitidou a psoriatická artritida představují dvě samostatné podskupiny v rámci klasifikace juvenilní idiopatické artritidy (JIA) a mají vztah rovněž k juvenilní spondylartritidě.

Juvenilní SpA-ERA je jednou z nejčastějších forem chronické artritidy v dětství a častěji postihuje chlapce než dívky. V závislosti na zeměpisné lokalizaci se může vyskytovat až u 30% dětí s chronickou artritidou. První příznaky se většinou objevují kolem 6 let věku. Jelikož převaha pacientů (až 85%) s juvenilní SpA-ERA jsou nosiči HLA-B27, závisí frekvence výskytu dospělých i juvenilních spondylartritid v běžné populaci i v konkrétních rodinách na četnosti tohoto markeru v populaci.

Přesná příčina juvenilní SpA-ERA není známa. Nicméně existuje genetická predispozice, která u většiny pacientů souvisí s přítomností HLA-B27 a některých dalších genů. V současné době se vědci domnívají, že přítomnost HLA-B27 molekuly, která je u cca 1% nosičů spojena se vznikem choroby, není molekula HLA-B27 správně syntetizována a při interakci s buňkami a jejich produkty (zejména prozánětlivými substancemi) je spouštěčem vzniku choroby. Přesto je velmi důležité zdůraznit, že HLA-B27 není příčinou choroby, ale spíše predisponujícím faktorem.

HLA-B27 a další geny predisponují jedince k onemocnění juvenilní SpA-ERA. Víme, že až u 20% pacientů s touto diagnózou se vyskytuje podobné onemocnění u příbuzných prvního nebo druhého stupně (blízkých příbuzných). Tudíž juvenilní SpA-ERA by mohla mít rodinnou predispozici (nakupení v určité rodině). Nicméně nemůžeme říci, že juvenilní SpA-ERA je dědičná. Choroba postihuje pouze 1% HLA-B27 pozitivních lidí. Jinak řečeno, 99% HLA-B27 pozitivních jedinců touto chorobou nikdy neonemocní. A navíc je genetická predispozice různá u různých etnických skupin.

Prevence není možná vzhledem k tomu, že příčina choroby zůstává neznámá. Nedoporučuje se rutinně testovat další sourozence a příbuzné na HLA-B27, pokud nemají žádné klinické příznaky, podezřelé z juvenilní SpA-ERA.

Juvenilní SpA-ERA není nakažlivé onemocnění, dokonce ani v případech, spuštěných infekcí. Navíc se spondylartritida rozvine pouze u části jedinců, kteří byli v tu samou dobu infikováni stejnou bakterií

Skupina juvenilních SpA-ERA má obvykle společné klinické příznaky.

Artritida
Nejčastějším příznakem je bolest a otok kloubu, stejně jako omezení hybnosti postižených kloubů.
Mnoho dětí má oligoartritidu dolních končetin (to znamená, že jsou postiženy 4 nebo méně kloubů). Pacienti, u kterých se rozvine chronické onemocnění, mohou mít polyartritidu (to znamená, že je postiženo 5 a více kloubů). K nejčastěji postiženým kloubům patří kolena, kotníky, drobné klouby v oblasti nártu a kyčle, méně často jsou postiženy další malé klouby nohy.
Některé děti mohou mít také artritidu postihující klouby horních končetin, zejména ramen.

Entezitida
Entezitida (zánět v oblasti úponů šlach a vazů ke kosti) je druhým nejčastějším klinickým projevem u dětí s SpA-ERA. Obvykle je lokalizována v místě úponů šlach a vazů v oblasti paty, chodidla a kolem kolenní čéšky. K nejběžnějším obtížím patří bolest (ev. posáknutí) v těchto lokalizacích. Chronický zánět v místě úponů může vést k tvorbě kostních výrůstků (kostěného přerůstu), které jsou často příčinou bolesti v oblasti paty ("patní ostruhy")

Sakroileitida
Sakroileitida je zánět sakroiliakálního skloubení, které spojuje kost křížovou (sacrum), jež je pokračováním páteře, s pánevními kostmi. V průběhu dětství je vzácná, nejčastěji se objevuje v odstupu 5-10 let od začátku artritidy.
Nejčastějším projevem je střídavá bolest v hýždích.

Bolest zad - spondylitida
Postižení páteře, na začátku nemoci velmi vzácné, se může objevit u některých dětí později v průběhu choroby. K nejběžnějším příznakům patří bolest dolní části zad v průběhu noci, ranní ztuhlost a snížení pohyblivosti. Bolest v zádech je často doprovázena bolestí v oblasti šíje a vzácně i v oblasti hrudníku. Mnoho let trvající onemocnění může u části pacientů vést ke vzniku kostních přerůstů a přemosťujících spojení obratlových těl (kostní můstky). Tento stav vyžaduje natolik dlouhé trvání nemoci, že se u dětí prakticky nevyskytuje.

Postižení očí
Akutní přední uveitida je zánět oční duhovky. Přestože jde o vzácnou komplikaci, může v průběhu choroby postihnout jednou nebo I vícekrát až jednu třetinu pacientů. Typickými klinickými projevy jsou bolest oka, zarudnutí a rozmazané (neostré) vidění, trvající několik týdnů. Obvykle jepostiženo jedno oko, ale nitrooční zánět se může opakovat. Nezbytné je bezodkladné vyšetření oftalmologem (očním lékařem). Tento typ uveitidy se liší od chronické uveitidy, která se vyskytuje u děvčat s oligoartritidou a pozitivními antinukleárními protilátkami.

Postižení kůže
U malé podskupiny dětí s juvenilní SpA-ERA se buď již vyskytuje lupénka, nebo se může objevit kdykoli později v průběhu choroby. Diagnóza těchto pacientů je potom překlasifikována z artritidy s entezitidou na psoriatickou artritidu. Lupénka (psoriáza) je chronické kožní onemocnění s tvorbou zarudlých, šupících se ložisek zejména nad lokty a koleny. Kožní onemocnění může i roky předcházet artritidu. Naopak u jiných pacientů může být artritida přítomna několik let předtím, než se objeví první kožní příznaky lupénky.

Postižení střeva
U některých dětí s chronickým střevním zánětlivým onemocněním, jako je Crohnova choroba a ulcerosní kolitida, může rovněž dojít k rozvoji spondylartritidy. Chronické střevní záněty nejsou součástí diagnózy ERA. U části pacientů probíhá střevní zánět subklinicky (bez gastrointestinálních obtíží), naopak závažnost kloubních příznaků převažuje a vyžaduje specifickou léčbu.

Spektrum onemocnění je široké. Zatímco některé děti mají mírnou a krátce trvající chorobu, u jiných je průběh nemoci závažný a dlouhodobý a nemoc pacienta invalidizuje. Proto je možné, že mnoho dětí může mít postižen pouze jeden kloub (např. kolenní), třeba jen několik týdnů a do konce života se obtíže již neopakují ani se nerozvinou jiné příznaky, zatímco jiní mají trvalé obtíže, které se rozšiřují na další klouby, úpony šlach a vazů, páteřní a sakroiliakální klouby.

Počáteční příznaky juvenilní SpA-ERA se liší od spondylartritidy dospělých, ale většina vědeckých poznatků předpokládá, že obě patří do stejné skupiny chorob. U dětí je v počátku onemocnění častější periferní (končetinové) kloubní postižení naopak axiální postižení (postižení páteřních a sakroiliakálních kloubů) je typické u dospělých. Choroba probíhá u dětí závažněji než v dospělém věku.

Lékaři stanoví diagnózu SpA-ERA, pokud choroba začne před 16. rokem věku, artritida trvá déle než 6 týdnů a klinické projevy odpovídají klinickému obrazu, popsanému výše (viz definice a příznaky nemoci). Diagnóza specifické podskupiny SpA-ERA (např. ankylozující spondylitida, reaktivní artritida atd.) je založena na specifických klinických a radiografických příznacích. Je jasné, že tito pacienti by měli být léčeni a sledování dětskými revmatology, nebo revmatology pro dospělé se zkušeností s léčbou dětských revmatologických onemocnění.

Pozitivní test na HLA-B27 je užitečný při stanovení diagnózy juvenilní SpA-ERA, zejména u dětí s jedním převažujícím klinickým příznakem. Je ale velmi důležité vědět, že spondylartritida se rozvine pouze u méně než 1% lidí s tímto znakem a prevalence HLA-B27 v běžné populaci může být až 12% v závislosti na zeměpisné lokalizaci. Je rovněž důležité podotknout, že většina dětí a adolescentů provozuje nějaký druh sportu a že důsledkem těchto aktivit mohou být zranění, která mohou napodobovat počáteční příznaky SpA-ERA. Z toho tedy vyplývá, že není důležitá přítomnost HLA-B27 sama o sobě, ale spíše její asociace s charakteristickými příznaky a projevy onemocnění.
Vyšetření laboratorních zánětlivých markerů (sedimentace erytrocytů, C-reaktivního proteinu - CRP) přináší lékaři informaci o zánětu a tím nepřímo i o zánětlivé aktivitě choroby a je důležité pro vedení další léčby, i když rozhodování o dalším postupu by mělo být založeno daleko více na klinické manifestaci choroby než na laboratorních výsledcích. Laboratorní vyšetření se rovněž využívá při sledování eventuálních vedlejších účinků léčby (krevní obraz, funkce jater a ledvin)
Rentgenové vyšetření může být užitečné ke sledování rozvoje choroby a k posouzení kloubního poškození, způsobeného nemocí. Nicméně význam rentgenu je u dětí s SpA-ERA limitován. Zatímco výsledky rentgenového vyšetření mohou být u většiny dětí ještě normální, ultrasonografie (ultrazvuk) a/nebo magnetická rezonance (MRI) kloubů a úponů šlach a vazů ke kostem již mohou odhalit počínající zánětlivé známky nemoci. Pomocí MRI může být potvrzen zánět sakroiliakálních kloubů a/nebo páteře bez použití radiace. Ultrasonografie kloubů, včetně Dopplerovského vyšetření, může poskytnout lepší představu o přítomnosti a závažnosti periferní artritidy a entezitidy v oblasti končetin.

Bohužel, stále neexistuje kauzální léčba SpA-ERA, protože dosud není známa její příčina. Nicméně moderní léčba může významně přispět ke kontrole aktivity choroby a pravděpodobně i k prevenci strukturálního poškození.

Základem léčby je užívání léků v kombinaci s fyzioterapeutickými/ rehabilitačními procedurami, které přispívají k zachování funkce kloubů a k prevenci deformit. Je důležité připomenout, že dostupnost léků závisí na jejich schválení místními regulačními orgány.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID)
Tyto léky mají symptomatický protizánětlivý a antipyretický účinek. Symtomatický znamená, že jsou podávány ke kontrole symptomů (klinických příznaků), které vznikají v důsledku zánětu. V dětském věku je nejčastěji užíván naproxen, diclofenac a ibuprofen. Tyto léky jsou obvykle dobře tolerovány a nejčastější známé nežádoucí účinky (zažívací obtíže) jsou u dětí vzácné. Kombinace různých nesteroidních antirevmatik se nedoporučuje, ale v případě neúčinnosti, nebo výskytu vedlejších účinků, je možné změnit jeden typ NSA za druhý.

Kortikosteroidy
Tyto léky mají svou roli při krátkodobém zvládnutí stavu pacientů se závažnějšími příznaky. Topické(lokální) kortikosteroidy (oční kapky) se používají v léčbě akutní přední uveitidy. V závažnějších případech je možné podat kortikoidy i formou peribulbárních injekcí (nitroočně), nebo celkově (systémová kortikoterapie). V případě, že lékař předepíše pacientovi kortikosteroidy na artritidu či entezitidu, je důležité mít na mysli, že neexistují adekvátní studie o jejich účinku a bezpečnosti u dětí s SpA-ERA, avšak v některých případech je jejich použití odborníky podporováno.

Další léčba (chorobu modifikující léky)
Sulfasalazin
Tento lék je indikován u dětí s periferní artritidou (postižením končetinových kloubů), která přetrvává navzdory adekvátní léčbě nesteroidními antirevmatiky a/nebo lokální (nitrokloubní) aplikaci kortikosteroidních injekcí. Sulfasalazin doplňuje předchozí léčbu nesteroidními antirevmatiky (v jejichž užívání by se mělo pokračovat) a jeho efekt může být patrný až po několika týdnech až měsících od nasazení. Nicméně existují pouze omezené důkazy o účinku sulfasalazinu u těchto pacientů. Zároveň (navzdory jejich širokému užívání), neexistují ani žádné jasné důkazy o účinku methotrexatu, leflunomidu nebo antimalarik u pacientů s juvenilní SpA-ERA.

Biologika
Přípravky blokující TNF (tumor necrosis factor) jsou doporučeny již v časných stádiích choroby, protože je prokázán jejich významný účinek v léčbě zánětlivých projevů. Existující studie o účinnosti a bezpečnosti těchto léků podporují jejich použití u pacientů s těžkými formami juvenilní SpA-ERA. Výsledky těchto studií byly předloženy příslušným zdravotnickým orgánům a čeká se na jejich schválení, aby tyto léky mohly být pacientům s SpA-ERA ordinovány a předepisovány. V některých evropských zemích je již anti-TNF léčba pro pacienty s touto diagnózou schválena.

Nitrokloubní injekce
Nitrokloubní aplikace léků je indikována v případě, že je postižen malý počet kloubů a přetrvávající kloubní kontraktura může způsobit deformitu. Obecně jsou používány dlouhodobě působící kortikosteroidy. Doporučuje se přijmout děti na oddělení a krátce je sedovat (zklidnit pomocí léků), aby bylo možno zákrok provést za co nejlepších podmínek.

Ortopedická chirurgie
Hlavní indikací k chirurgickému zákroku je náhrada kloubu v případě těžkého kloubního poškození, zejména v oblasti kyčle. Díky lepší medikamentosní léčbě potřeba ortopedických zásahů klesá.

Fyzioterapie
Cvičení a rehabilitace jsou nezbytnou součástí léčby. Musí se s nimi začít co nejdříve a měly by být prováděny rutinně, tj. každodenně a pravidelně. Cílem je zachovat rozsah pohybu a svalovou hmotu, rozvíjet svalovou sílu a předcházet vzniku kloubních deformit; v případě jejich vzniku pak přispívat k nápravě. Při významném postižení páteře, by měla být prováděna její mobilizace a spolu s ní i dechová cvičení.

Léky užívané v léčbě juvenilní SpA-ERA jsou obvykle dobře snášeny.
Gastrointestinální obtíže jsou nejčastější vedlejším účinkem nesteroidních antirevmatik, která by proto měla být užívána současně s jídlem. U dětí jsou žaludeční obtíže obecně méně časté než u dospělých. Nesteroidní antirevmatika mohou být příčinou zvýšení sérových hodnot některých jaterních enzymů, ale jde o vzácnou komplikaci u jiných léků než aspirin.
Sulfasalazin je rovněž dobře tolerován. Nejčastějším vedleším projevem léčby jsou gastrointestinální obtíže, zvýšení hladin jaterních enzymů, snížení počtu bílých krvinek v krevním obraze a kožní reakce. Je třeba provádět pravidelná kontrolní laboratorní vyšetření ke sledování možné toxicity.
Dlouhodobé užívání vysokodávkovaných kortikosteroidů je spojeno s mírnými až závažnými nežádoucími projevy, zahrnujícími opoždění růstu a osteoporózu. Kortikosteroidy ve vysokých dávkách způsobují zvýšení chuti k jídlu, což může vest k výrazné obezitě. Je proto důležité poučit děti, aby jedly vhodnou stravu, která uspokojí jejich apetit, ale nepovede ke zvýšení kalorického příjmu.
Léčba biologiky (léky blokujícími TNF) může být spojena s častějším výskytem infekcí. Povinné je preventivní vyšetření (screening) k vyloučení latentní (skryté) tuberkulózy. Dodnes neexistují důkazy o zvýšeném výskytu malignit (onkologických onemocnění), kromě některých forem rakoviny kůže u dospělých.

Symptomatická léčba by měla trvat tak dlouho, dokud přetrvávají klinické příznaky a známky aktivity choroby. Délka trvání nemoci se nedá předpovědět. U některých pacientů artritida velmi dobře odpovídá na nesteroidní antirevmatika. U nich může být léčba ukončena brzy - v řádu měsíců. Naproti tomu jiní pacienti s protrahovaným a agresívním průběhem choroby potřebují léčbu sulfasalazinem a dalšími léky po řadu let. Úplné vysazení léků může být zvažováno až po dlouhodobé kompletní remisi (klidovém bezpříznakovém období) na zavedené terapii.

Existuje celá řada různých druhů doplňkové a alternativní léčby, což může být pro pacienty a jejich rodiny značně matoucí. Přemýšlejte pečlivě o rizicích a přínosech při zkoušení těchto druhů léčby, protože její efekt není dostatečně prokázán a může být značným břemenem jak pro vaši peněženku, tak i velkou zátěží pro vaše dítě, protože vede k oddálení řádné účinné léčby. Pokud chcete doplňkovou a alternativní léčbu vyzkoušet, prodiskutujte tuto možnost s vaším dětským revmatologem. Některé druhy této léčby je možné kombinovat s konvenčními léky. Většina lékařů nebude proti za předpokladu, že budete dodržovat jejich rady. Je velmi důležité nevysadit vaše obvyklé dlouhodobě předepsané léky. Jestliže jsou léky potřeba k tomu, aby udržely vaši nemoc pod kontrolou, může být velmi nebezpečné přestat je užívat, pokud je choroba stále aktivní. Prosíme - proberte vaše obavy z léčby s vaším dětským lékařem.

Choroba může probíhat u různých jedinců rozdílně. U některých artritida po léčbě rychle vymizí. U jiných je průběh charakterizován pravidelným střídáním období aktivity (relapsů) s obdobími zklidnění (remisemi). Konečně u části dětí může být artritida trvale (dlouhodobě) aktivní. U naprosté většiny pacientů jsou v počátku choroby klinické projevy lokalizovány do oblasti periferních kloubů a úponů šlach a vazů ke kosti. Jak choroba progreduje (postupuje), může se u některých dětí a adolescentů rozvinout i postižení sakroiliakálních kloubů a páteře. Pacienti s perzistující (přetrvávající) periferní artrititidou a postižením páteře mají vyšší riziko rozvoje kloubního poškození v dospělosti. Nicméně v počátku choroby se nedá dlouhodobý vývoj nemoci spolehlivě předpovědět. Naopak adekvátní léčba může významně ovlivnit průběh a prognózu onemocnění.

V období, kdy je artritida aktivní, pocítí téměř každé dítě omezení v běžném životě. Protože jsou často postiženy dolní končetiny, patří chůze a sport k činnostem, kde se omezení projeví nejvíce. V této době je velmi cenný pozitivní postoj rodičů, kteří by měli všemožně podporovat a povzbuzovat své dítě, aby zůstalo nezávislé a fyzicky aktivní, dokázalo překonávat těžkosti spojené s chorobou, vyrovnalo se svým zdravým vrstevníkům a nebrzdil setak rozvoj jejich nezávislé a vyrovnané osobnosti. Jestliže je pro rodinu obtížné se s chorobou vyrovnat, je potřeba využít péče psychologů. Rodiče musí své děti podporovat v pravidelné rehabilitaci a přesvědčit je, aby užívaly předepsané léky.

Existuje několik důvodů, které mohou způsobit problémy se školní docházkou: obtížná chůze, zvýšená unavitelnost, bolest a ztuhlost. Je proto důležité učitelům vysvětlit možné potřeby svého dítěte : vhodný školní nábytek (psací stoly, lavice), pravidelný pohyb během vyučování s cílem předejít kloubní ztuhlosti. Pacienti by se měli účastnit hodin tělocviku, kdykoli je to možné; v tomto případě by se měly zvažovat všechny okolnosti, popsané v oddíle týkajícím se sportu (viz níže). Od doby, kdy je choroba pod kontrolou, by dítě nemělo mít problém účastnit se všech činností, tak jako jeho zdraví vrstevníci.
Škola znamená pro děti to samé, co pro dospělé práce: místo, kde se učí, jak se stát nezávislou a produktivní osobností. Rodiče a učitelé by měli dělat vše, co je v jejich silách, aby umožnili dítěti účastnit se normálně všech školních aktivit nejen proto, aby se dítě cítilo úspěšné ve školní výuce (pokud se týká školních znalostí), ale aby také cítilo, že jej jeho vrstevníci i dospělí přijímají a váží si ho.

Sportovní činnost je nepostradatelnou součástí každodenního života každého normálního zdravého dítěte. Doporučuje se provozovat zejména sporty, které představují minimální nebo žádnou mechanickou zátěž pro klouby, což je např. plavání a cyklistika.

Nejsou žádné důkazy o tom, že choroba může být stravou ovlivněna. Obecně lze říci, že by dítě mělo dostávat normální vyváženou stravu, vhodnou pro daný věk. U pacientů léčených kortikosteroidy, o kterých je známo, že zvyšují chuť k jídlu, se doporučuje omezit přejídání.

Neexistují žádné důkazy o tom, že podnebí může ovlivnit klinické projevy choroby.

U většiny pacientů, kteří jsou léčeni nesteroidními antirevmatiky nebo sulfasalazinem, je možné dodržovat běžné očkovací schéma. Pokud je pacient léčen vysokodávkovanými kortikosteroidy nebo biologiky, neměl by být očkován vakcínou s živým oslabeným virem (jako např. očkování proti zarděnkám, spalničkám, příušnicím, obrně - Sabinova vakcína). Tato očkování by měla být odložena pro potencionální riziko infekce, která by se mohla rozvinout v důsledku snížené obranyschopnosti, související s touto léčbou. Očkovací látky, které neobsahují živé viry, ale pouze proteiny bakterií či virů (očkování proti tetanu, záškrtu, obrně - Salkova vakcína, žloutence typu B, černému kašli, pneumokoku, hemofilu, meningokoku), mohou být podány. Teoreticky může ale imunosupresívní léčba (léčba potlačující imunitní reakce) snížit nebo zrušit účinek očkování.

Neexistuje žádné omezení, týkající se sexuálních aktivit a těhotenství, v důsledku nemoci. Nicméně pacienti, kteří užívají léky, by měli být vždy velmi opatrní vzhledem k možným toxickým účinkům těchto léků na plod. Není důvod vyhýbat se tomu, mít děti, navzdory genetickým aspektům choroby. Onemocnění není smrtelné a i když by predisponující genetické faktory mohly být zděděny, je velká šance, že u dalších sourozenců se žádná forma juvenilní SpA-ERA nerozvine.

Toto je jeden z hlavních cílů léčby a může toho být dosaženo ve většině případů. Léčba revmatických chorob se v posledních letech dramaticky zlepšila. Kombinace moderních léků s rehabilitací dokáže v současné době předejít kloubnímu poškození u naprosté většiny pacientů.